Los sitios alostéricos de enzimas y otras proteínas, definidos como las regiones donde interacciona una determinada molécula, produciendo su activación o inhibición, son de gran interés para el desarrollo de fármacos, puesto que son muy específicos y acostumbran a ser más seguros que actuar directamente sobre el sitio activo. Sin embargo, los sitios alostéricos de una proteína no son fáciles de detectar.
Un nuevo método desarrollado por investigadores del
Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, podría poner fin a dicha limitación, abriendo así el camino para identificar de forma rápida y exhaustiva los puntos de control alostérico de muchas proteínas humanas.
En un artículo publicado recientemente en
Nature explican la metodología que les ha permitido cartografiar de forma integral los sitios alostéricos de
KRAS. Se estima que dicha proteína, que juega un papel importante en la regulación del ciclo celular, está involucrada en uno de cada diez tumores humanos, incluidos algunos de los más prevalentes, como el cáncer colorrectal y el de pulmón.
KRAS posee muchos más puntos de control alostérico de los esperados
Gracias a este trabajo, KRAS se ha convertido en la primera proteína para la que se dispone de un mapa completo de sus puntos de control alostérico. Concretamente, los autores recurrieron a un método denominado escaneo mutacional profundo, que implicó analizar el impacto de más de 26.000 mutaciones en el plegado de KRAS y en su capacidad para interaccionar con otras seis proteínas.
Las interacciones con mutantes dobles permitieron a los científicos realizar mediciones biofísicas a escala e inferir más de 22.000 cambios causales de energía libre. Estos marcadores energéticos permitieron cuantificar el efecto de las mutaciones sobre la especificidad de unión a proteínas de señalización y mapear los sitios alostéricos inhibidores de KRAS.
Según los autores, la técnica reveló que este importante proto-oncogén posee muchos más puntos de control alostérico de los esperados, por lo que habría un amplio abanico de sitios sobre los que actuar para inhibir su actividad. De hecho, apuntan que algunos de estos sitios son de fácil acceso, y resultarían de especial interés para el desarrollo de futuros fármacos.
Referencia
Weng C, Faure AJ, Escobedo A, Lehner B. The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition.
Nature. Published online December 18, 2023.
doi:10.1038/s41586-023-06954-0. SC-ES-CP-00101
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